El nombre español de Santa Fe se remonta a las Capitulaciones de Santa Fe, mientras que su denominación inglesa, Barrington, se otorgó en honor del almirante británico Samuel Barrington.

Situada entre Santa Cruz y San Cristóbal, la isla de Santa Fe es una de las más antiguas geológicamente del archipiélago de Galápagos, con una antigüedad estimada de unos 3,9 millones de años. Las coladas de lava procedentes de cráteres submarinos fueron empujadas a la superficie, donde se solidificaron, formando el terreno relativamente llano de la isla. La actividad volcánica posterior siguió dándole forma, como indican los estudios geológicos.

Santa Fe alberga dos especies endémicas significativas: la iguana terrestre de Santa Fe, que muestra cierta variación genética con respecto a sus parientes de otras islas, con aproximadamente 6.500-7.000 individuos que habitan la isla. Desde 1970 se llevan a cabo investigaciones intensivas sobre esta especie. Además, la endémica rata arrocera de Galápagos es ecológicamente importante, aunque se enfrenta a la amenaza constante de ser desplazada por las ratas negras introducidas.

Las últimas cabras que quedaban, que habían alterado significativamente el equilibrio ecológico como en otras islas, fueron retiradas con éxito de Santa Fe en 1974. Posteriormente, y ayudada por las fuertes lluvias caídas durante el fenómeno de El Niño de 1982, la vegetación se ha recuperado por completo.

Característicos de la vegetación de Santa Fe son los bosques de chumberas gigantes, las más altas de la isla, que constituyen una fuente vital de alimento para las iguanas marinas.

Santa Fe Island is a common stop on many cruises, including the Ocean Spray and Treasure catamarans, as well as the Infinity and Aida Maria yachts.